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      【前沿科普】廣譜抗腫瘤靶標的選擇——靶向甲硫氨酸代謝途徑抗腫瘤(二)

      【前沿科普】廣譜抗腫瘤靶標的選擇——靶向甲硫氨酸代謝途徑抗腫瘤(二)

       

           甲硫氨酸(Met)是哺乳動物的一種必需氨基酸,是一種含硫蛋白質氨基酸,是蛋白質合成起始所必需的氨基酸[1]。
      1、甲硫氨酸在體內的作用
           在細胞中,甲硫氨酸(Met)主要通過甲硫氨酸循環代謝。甲硫氨酸循環可產生甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)參與細胞甲基化反應,具有廣泛的生理功能[2]。甲硫氨酸的攝取和代謝涉及多種細胞功能,包括甲基化反應、氧化還原維持、多胺合成和與葉酸代謝的偶聯,從而協調核苷酸和氧化還原狀態(圖1-1)。它是細胞中的主要甲基供體,可甲基化多種大分子,例如DNA、RNA、蛋白質和脂質[3]。盡管驅動生物級聯合成的酶存在差異,但是甲硫氨酸在大多數的原核生物中都是從頭合成的[4]。脊椎動物無法在體內自主合成甲硫氨酸,它們必須通過外部來源獲得這種氨基酸,例如飲食和腸道菌群[5]。從飲食中獲得甲硫氨酸對細胞內甲硫氨酸的代謝有很大的影響。

       

      圖1-1 甲硫氨酸在生物過程中的作用[6]

       

        2、甲硫氨酸代謝

            甲硫氨酸是一種特殊的必需氨基酸,因為它的長期剝奪并不會不可避免地損害有機體的生命。而許多惡性細胞系,如肺癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌等并沒有呈現出一個完整的、功能上能夠合成甲硫氨酸的機制。由于腫瘤細胞比正常細胞分裂的更快,它們對甲硫氨酸的需求非常高,這使得甲硫氨酸成為氨酸耗竭療法的最佳選擇。Hoffman和Erbe[7]證明了腫瘤細胞雖能夠內源性合成甲硫氨酸,但仍不足以維持腫瘤細胞的生長。
            除了外源性的供應,細胞可以通過回收途徑獲得甲硫氨酸。這種回補途徑需要依賴甲基硫腺苷磷酸化酶和甲硫氨酸合酶,與多胺代謝密切相關。甲硫氨酸代謝產生SAM參與多胺合成,同時多胺合成副產物甲硫腺苷,可在甲硫腺苷磷酸化酶催化下重新生成甲硫氨酸,該過程同時有腺嘌呤生成。
            甲硫氨酸依賴性腫瘤細胞中的甲硫氨酸消耗可導致細胞周期停滯在S/G2晚期,而停滯在S/G2晚期的細胞易發生自發性死亡并對化療藥物更加敏感[8]。這種腫瘤特異性代謝缺陷在體外與化學治療劑阿霉素和長春新堿聯合使用,可選擇性地殺死與正常細胞共培養的腫瘤細胞[9]。此外,在裸鼠中生長的MX-1人乳腺癌細胞對缺乏甲硫氨酸的飲食和順鉑的組合高度敏感,但小鼠對單獨的每一種都有一定的抵抗力[10]。Machover等人的一項研究,證明了重組甲硫氨酸酶與5-氟尿嘧啶和亞葉酸在人白血病細胞中的細胞毒性協同作用[11]。
            研究表明,腫瘤起始細胞(TICs)具有由甲硫氨酸腺苷轉移酶(MAT2A)驅動的高度升高的甲硫氨酸循環活性和轉甲基化率。高甲硫氨酸循環活性導致甲硫氨酸消耗遠遠超過其再生,導致外源性甲硫氨酸成癮。因此針對腫瘤細胞內不正常的甲硫氨酸代謝開發新型抗腫瘤療法具有很大潛力,迄今為止,多個靶向甲硫氨酸代謝途徑的抗腫瘤藥物進入臨床階段。
            與正常組織相比,腫瘤細胞的生存廣泛依賴外源性甲硫氨酸,這一現象被稱為甲硫氨酸依賴或霍夫曼效應[12]。在甲硫氨酸耗竭的條件下,腫瘤細胞的增殖受到損害,部分原因是有許多腫瘤細胞的細胞周期停滯,包括肺腺癌、纖維肉瘤和腎癌。甲硫氨酸通過甲硫氨酸循環代謝,與核苷酸生物合成、谷胱甘肽合成和核苷酸/組蛋白甲基轉移酶反應有關。必需氨基酸甲硫氨酸對腫瘤細胞的生長和新陳代謝很重要。越來越多的證據表明,限制甲硫氨酸可抑制腫瘤細胞生長,并可能增強化療藥物的功效[13]。在前列腺癌細胞異種移植模型及轉移性腫瘤動物模型中,通過飲食限制甲硫氨酸均可導致小鼠的腫瘤減退。有臨床試驗表明飲食限制甲硫氨酸和化療聯合使用治療胃癌患者,比單獨使用化療的效果要好。但飲食限制甲硫氨酸含量的方法只能短期實施,成效甚微;如若長期實施,容易引發機體營養不良。由于患者的飲食限制通常不被患者所接受,使用甲硫氨酸酶的酶替代療法可能比飲食限制更有效,耐受性更好。相比于單純的飲食限制甲硫氨酸,用甲硫氨酸酶特異性消耗甲硫氨酸更有臨床應用潛力。

       

       

      3、針對甲硫氨酸代謝治療惡性腫瘤的發展現狀

            根據甲硫氨酸在腫瘤中的代謝特點,目前甲硫氨酸相關的腫瘤治療方法主要集中于甲硫氨酸耗竭療法和靶向治療兩個方向。


       a.甲硫氨酸耗竭療法

             從甲硫氨酸的代謝特點來看,甲硫氨酸耗竭療法的理論依據主要有兩點:首先,甲硫氨酸是人體必需氨基酸,因而甲硫氨酸攝入的限制能夠降低體內甲硫氨酸水平。其次,腫瘤細胞對外源性甲硫氨酸存在依賴性,甲硫氨酸的缺乏能夠抑制腫瘤生長與增殖。在動物實驗中,有研究發現,甲硫氨酸耗竭療法對惡性腫瘤的生長和轉移具有良好的抑制效果。除單獨發揮抗腫瘤作用外,甲硫氨酸還與5-氟尿嘧啶等多種化療藥物存在協同作用。除了限制甲硫氨酸攝入,口服重組甲硫氨酸酶是甲硫氨酸耗竭療法的又一方法,并已在晚期前列腺癌、乳腺癌、耐藥骨肉瘤、膀胱癌等多種惡性腫瘤開展研究。
            甲硫氨酸酶無論是單獨使用或是聯合化療,都能有效的抑制小鼠或者大鼠腫瘤的生長。研究發現,甲硫氨酸酶還能夠有效抑制患者來源的腫瘤組織原位異種移植瘤(PDX模型)的生長。重組甲硫氨酸酶和化療方案減緩了Daoy、SWB77和D-54腦瘤在無胸腺小鼠中的生長,這與小鼠血漿中甲硫氨酸的消耗有關,小鼠在治療后血漿中的甲硫氨酸濃度連續幾天下降到5mmol以下,甲硫氨酸酶耗竭甲硫氨酸也導致腫瘤組織廣泛壞死。在2017年,Robert M Hoffman課題組用重組甲硫氨酸酶處理BRAF-V600E突變的黑色素瘤原位異種移植模型,結果發現處理組的腫瘤生長均被抑制,并且替莫唑胺與重組甲硫氨酸酶的聯合用藥組比單獨用重組甲硫氨酸酶的組效果更好,結果表明重組甲硫氨酸酶聯合一線化療對黑色素瘤非常有效,具有一定的臨床潛力[14]。
            1996年RM Hoffman課題組針對晚期乳腺癌患者進行了一項I期試驗,確定了靜脈輸入甲硫氨酸酶是安全的可以消耗血清中甲硫氨酸且無任何副作用跡象[15],1997年一項Ⅰ期試驗證明了針對晚期乳腺癌、肺癌、腎癌和淋巴瘤患者,重組甲硫氨酸酶通過靜脈輸注是安全的,并且有效地消耗了血清中的甲硫氨酸,表明甲硫氨酸酶在未來的臨床試驗中潛在的功效[16]。但是從最初的Ⅰ期試驗到現在已經過去20多年,并未有進一步的研究。
             甲硫氨酸酶存在于細菌和真菌細胞內,哺乳動物中不存在。細菌來源的甲硫氨酸酶的主要缺點之一是其在血清中的穩定性差,外源性給予在人體內易引起機體免疫反應[17]。且甲硫氨酸酶在動物體內的半衰期較短,一次給藥往往不能達到治療所需,多次給藥又增加風險。無論是靜脈注射還是腹腔注射,甲硫氨酸酶降低都代表全身甲硫氨酸酶水平的降低,對腫瘤的治療作用有限,因此,利用載體表達甲硫氨酸酶基因的給藥途徑可以成為有效的解決方案。


       b.靶向甲硫氨酸體內代謝通路

            在腫瘤發生過程中,甲硫氨酸代謝酶的基因表達調控常發生各種改變,恢復這些酶的正常功能,有望成為相關腫瘤治療的又一方案。目前,一些新的靶向甲硫氨酸的治療策略正在研究中,分別是靶向甲硫氨酸拯救途徑、靶向多胺代謝途徑、靶向甲硫氨酸循環途徑。如在甲硫氨酸循環中起重要作用的PRMT5和MAT2A;在多胺代謝途徑,鳥氨酸脫羧酶是多胺代謝中的關鍵酶,其功能是控制細胞內多胺的合成速率,對細胞的生長有直接的調控作用,該酶被作為抗腫瘤分子靶點。二氟甲基尿酸(DFMO)是一種鳥氨酸脫羧酶抑制劑,有研究表明其與多胺轉運抑制劑AMXT-1501的聯合使用可能通過阻止T細胞免疫抑制而發揮抗腫瘤作用[18]。然而,目前該領域尚未在臨床研究中取得成功進展,可能還需要更多相關的臨床前研究,以提供更為精準的藥物設計方向。
            這兩種藥物開發的思路,都有一定的臨床前療效,同時也有各自的優劣勢。

       

      表1-1 甲硫氨酸耗竭治療方式優劣分析

      注:以上主要內容摘自藥渡調研報告

       

      參考文獻

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      創建時間:2022-07-01
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