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      【前沿科普】基因工程改造后的抗腫瘤利器——細菌抗腫瘤相關基因工程菌及特點(三)

      【前沿科普】基因工程改造后的抗腫瘤利器——細菌抗腫瘤相關基因工程菌及特點(三)

       

             針對惡性腫瘤的微生物療法有著悠久的歷史。第一份描述感染和腫瘤組織之間聯系的報告是由埃及醫生在公元前2600年記錄的。1866年,德國醫生記錄了感染化膿性鏈球菌的頸部腫瘤患者的治療過程[1]。在接下來的幾十年內,紐約醫院的外科醫生William B.Coley博士專注于開發“Coley毒素”(一種熱殺傷的化膿性鏈球菌和粘質沙雷氏菌的各種抗腫瘤混合物),使用活菌或滅活菌以觸發對腫瘤的靶向免疫攻擊,這為細菌療法奠定了基礎(圖1)。
             目前腫瘤的治療手段還集中在手術、化療、放療和免疫治療,由于腫瘤本身缺氧、微血管紊亂等微環境,限制各種治療療效。細菌治療的優勢在于可以利用細菌自身運動和腫瘤靶向性,深入到腫瘤內部。不少研究表明,細菌通過基因改造后可以作為藥物載體、藥物疫苗等來療腫瘤。
             因此在過去的十幾年里,人們對開發細菌療法有了新的興趣,包括使用梭狀芽孢桿菌、李斯特菌、雙歧桿菌和沙門氏菌等細菌。與其他細菌相比,兼性厭氧菌沙門氏菌在腫瘤中具有更高的運動性和積累性,并且在靶向腫瘤方面具有特殊的優勢。它們對抗原呈遞細胞具有很強的親和力,這是與先天免疫反應和適應性抗腫瘤免疫反應的誘導和激活機制相關的特征。

       

      圖1 細菌治療腫瘤的發展歷程

       

      1、細菌療法原理
             細菌療法是基于細菌在腫瘤內的積累和增殖,啟動抗腫瘤免疫反應。細菌可以通過簡單的遺傳操作或復雜的生物工程技術進一步編程,以根據臨床需求生產和提供抗腫瘤藥物。細菌靶向腫瘤的治療方法可以作為單一療法或與其他抗腫瘤療法結合使用以達到更好的臨床效果。常用的細菌包括梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌、李斯特菌、大腸桿菌和沙門氏菌等。治療的適應癥包括黑色素瘤、實體瘤、宮頸癌、胰腺癌、結直腸癌等。
             研究者通過基因工程改造細菌來提高腫瘤治療的效果,主要策略包括(1)特異性表達抗腫瘤藥物或表面抗體基因(2)表達細胞因子類物質(3)表達抗血管因子。細菌的靶向性不僅可以針對腫瘤蛋白和抗原等分子靶點,也可以針對組織水平上獨特的腫瘤病理改變,利用重組DNA技術對工程菌進行定向基因改造,增加其抗腫瘤的作用效果。例如:RNA干擾、前體藥物裂解、細胞毒素、細胞因子、表達抗腫瘤藥物、基因轉移、表達抗腫瘤特異性抗原和抗體等。
            由于實體腫瘤組織生長迅速,內部血管分布不均,致使腫瘤內多屬于低氧的代謝環境,而細菌本身對缺氧腫瘤組織有很強的選擇性,能夠在腫瘤組織中聚集并繁殖,目前人們認為細菌可以通過被動和主動機制從血液循環中逃逸到腫瘤組織中實現靶向給藥。細菌作為載體,通過載藥治療腫瘤的根本是能夠通過獨特的機制特異性靶向腫瘤實現藥物的局部精準給藥,同時由于細菌可在腫瘤微環境存活,可產生蛋白藥物,提高局部藥物劑量。
             腫瘤中的細菌隨后通過幾種不同的機制誘導腫瘤消退,不同的細菌有不同的腫瘤抑制機制,圖2顯示了幾種細菌為治療腫瘤進行的主要基因修飾和能夠檢測出的病原體相關的分子模式(PAMPs)和模式識別受體(PRRs)。圖3顯示了誘導腫瘤消退的幾種機制。如沙門氏菌通過誘導腫瘤細胞凋亡或通過多種機制自噬直接殺死腫瘤細胞,包括產生毒素或剝奪腫瘤細胞的營養。李斯特菌可以通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和增加細胞內鈣水平直接殺死腫瘤細胞,這兩者會導致細胞內較高的活性氧(ROS)水平。李斯特菌也可通過對MDSCs的免疫抑制作用直接或間接進入腫瘤細胞影響腫瘤。梭狀芽胞桿菌的感染,會分泌多種細菌毒素(如溶血素和磷脂酶),可以擾亂細胞膜結構或干擾細胞內功能[2]。

       

      圖2 主要基因修飾和能夠檢測出的PAMPs和PRRs[3]

       

       

       

      圖2 主要基因修飾和能夠檢測出的PAMPs和PRRs[3]

       

       

             隨著人們對腫瘤發生發展認識的不斷深入,腫瘤治療策略將更趨向于多樣化療法的精準化、綜合化利用。細菌抗腫瘤療法可單獨應用于治療,也可與多種療法聯用。而基因工程技術與合成生物學的進步又為細菌抗腫瘤療法帶來新的無限可能性。未來細菌很可能被視作“完美”的抗腫瘤劑,用于治療多種類型的腫瘤。

       

      2、細菌抗腫瘤相關基因工程菌及特點
             基于基因工程的細菌藥物具有傳統干預治療無法實現的特性。在腫瘤治療中引起了相當大的關注。減毒細菌作為多種抗腫瘤藥物的“工廠”,能夠特異性的靶向腫瘤組織并主動穿透腫瘤組織,在腫瘤定殖中起重要作用。
             目前已觀察到梭菌屬、雙歧桿菌屬、沙門氏菌、大腸桿菌和單核細胞增生李斯特氏菌等細菌能夠生活在腫瘤中。其中一些野生型或基因修飾型的菌株已被開發治療腫瘤,牛型結核分枝桿菌是第一個被批準為治療腫瘤的細菌。而其中沙門氏菌是研究的最多的候選菌,研究應用沙門氏菌進行抗腫瘤治療可能是細菌抗腫瘤療法盡快取得突破的一個新的方向。

       

      圖4 1960-2010年,腫瘤細菌療法中細菌種類與相關文章數量關系圖[4]

       

      注:以上主要內容摘自藥渡調研報告

       

      參考文獻

      1. Kienle, G.S., Fever in Cancer Treatment: Coley's Therapy and Epidemiologic Observations. Glob Adv Health Med, 2012. 1(1): p. 92-100.
      2. Duong, M.T., et al., Bacteria-cancer interactions: bacteria-based cancer therapy. Exp Mol Med, 2019. 51(12): p. 1-15.
      3. Rius-Rocabert, S., et al., Oncolytic bacteria: past, present and future. FEMS Microbiol Lett, 2019. 366(12).
      4. Forbes, N.S., Engineering the perfect (bacterial) cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2010. 10(11): p. 785-94.

      創建時間:2022-07-04
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